2023年12月18日下午，动物消化道营养国际联合研究中心第159期消化道营养精品学术沙龙在逸夫楼2064顺利举办。本期的学术沙龙由消化道微生物实验室的硕士生苗静娜、刘志鑫、郑海波和博士生张元锌做文献汇报，动物消化道营养国际联合研究中心的老师学生参与此次沙龙。特选张元锌同学的精彩汇报进行展示。

张元锌对文献《Genetic mapping of microbial and host traits reveals production of immunomodulatory lipids by Akkermansia muciniphila in the murine gut》-《微生物和宿主性状的遗传作图揭示了嗜黏蛋白阿克曼氏菌在小鼠肠道中调节免疫脂质的产生》进行了汇报。

肠道微生物组在哺乳动物生理学和人类健康中起着重要作用，而微生物代谢产物是微生物与宿主之间交流的关键节点。包括由微生物重新合成的小分子，如维生素和脂质，其作为信号分子控制许多细胞过程。前人研究表明，Akkermansia muciniphila （AKK菌）细胞膜磷脂a15:0-i15:0 PE（15mg/19g）可以在人单核细胞来源的树突状细胞（MDDC）中通过作用于非经典的TLR2-TLR1异二聚体来引起特定炎症细胞因子的释放，且在长时间低剂量预处理下能“钝化”免疫细胞的活化阈值。为了研究肠道微生物、肠道脂质和宿主遗传之间的联系，作者利用一个来源于八种不同遗传背景的多样性近交小鼠（DO）群体，然后给264只DO小鼠喂食高脂肪高蔗糖（HF/HS）饮食约22周从而提高肠道内脂质代谢水平。通过宏基因组分析揭示了所有小鼠粪便中的细菌功能和细菌分类群，并利用QTL分析来鉴定与这些功能和丰度相关的小鼠基因组区域。分析表明，在15号染色体中定位的QTL中，129S1/SvImJ（129）来源的小鼠在细菌功能与分类方面的等位基因效应与其余7种截然相反，且主要功能富集在运动蛋白和细胞生长。于是作者将其作为后续实验的阳性对照并提出了宿主遗传可以调节具有运动性和/或孢子形成功能的细菌分类群丰度的假设。

宿主遗传与盲肠脂质组共定位方面，作者使用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）将381只DO小鼠盲肠内检测到的1048种脂质分类后进行QTL分析，鉴定出399个与已分类脂质显著相关的QTL位点。进一步的作者为了探究细菌是否作为宿主-盲肠脂质间的中介物质，通过将AKK菌作为协变量引入至脂质QTL分析的LOD评分中。结果发现三种鸟氨酸脂质（OL）受其影响最大，依次为OL a15:0-i15:0、OL a17:0-i15:0和OL a16:0-i15:0，且这三种OL与AKK菌的2种MAG在宿主基因组1、2、7、12、15号染色体的多个QTL均有相似的等位基因效应模式。在后续实验中，作者挑选另外两种革兰氏阴性菌—拟杆菌和大肠杆菌进行体外培养和小鼠体内定植实验，发现无论哪种环境下OL仅来自于存在AKK菌的载体，且无论生长培养基中包含的磷酸盐水平如何，OL30、31、32都是主要脂质物种。

接下来作者利用化学合成了OL a15:0-i15:0并在体外对小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）进行免疫能力测定。结果表明OL a15:0-i15:0可以通过调节IL-1β和IL-6等促炎因子和IL-10和IL-12等抗炎因子的水平来调节LPS诱导的炎症的发生。这意味着OL a15:0-i15:0影响了宿主的先天免疫应答，并且其作用可能随着宿主遗传学的变化而变化。于是作者使用RNA-seq分析了234只DO小鼠远端小肠的转录组水平，并将小肠基因与AKK和OL a15:0-i15:0进行QTL共定位，惊喜的发现三者在位于小鼠1号染色体90-95Mbp处的活化转录因子3（Atf 3）实现了共定位。Atf3基因在宿主免疫应答中扮演着重要的角色，可以负调节由Toll样受体4激活诱导的促炎细胞因子的转录，且在后续的基因敲除实验中发现宿主Atf3基因的表达单方向受OL的调控。

这篇研究通过宿主遗传学、微生物组和脂质组的共分析，表明了嗜黏蛋白阿克曼氏菌（AKK菌）产生的OL可以通过调控小鼠Atf 3表达水平来调节免疫功能，有力支持了宿主遗传学在肠道微生物功能应答中发挥着重要作用这一观点。